私服奇迹對於肝髒疾病的治療

2018-10-08 10:40

1、肝功能衰竭 肝衰竭是由多種原因引發的肝功能嚴重障礙或失代償臨床症候群,病死率極高,目前內科及人工肝治療隻能姑息對症,肝移植是最終唯一有效的辦法,但肝移植受肝源、費用限製

私服奇迹對於肝髒疾病的治療
1、肝功能衰竭
肝衰竭是由多種原因引發的肝功能嚴重障礙或失代償臨床症候群,病死率極高,目前內科及人工肝治療隻能姑息對症,肝移植是最終唯一有效的辦法,但肝移植受肝源、費用限製,迫切需要尋找新的有效治療方法。私服奇迹因其自我更新和分化潛能為肝衰竭的治療提供了新的方向,近年來有較多相關研究報道。意大利研究者首次報道利用人源性肝私服奇迹治療LPS/D-半乳糖誘導的暴發性肝衰竭小鼠模型,人肝私服奇迹可緩解模型小鼠肝細胞凋亡、促進肝細胞增殖,從而起保護作用。我們課題組通過腹腔移植成體人肝源性私服奇迹能顯著減輕刀豆蛋白A誘導的小鼠急性肝損傷,並揭示了移植治療的最佳時機及作用時間。日本一項研究將體外培養的人源性iPS-HLCs細胞片附著在四氯化碳誘導的急性肝衰竭小鼠肝髒表麵,通過該細胞片分泌肝細胞生長因子的機製發揮保護作用。國內一項研究利用人BM-MSCs肝內移植成功救治暴發性肝衰竭大型動物(豬)模型,其間通過大規模抗體芯片、全基因測序、蛋白質譜分析等新技術,闡述移植人BM-MSCs與宿主間相互作用規律,結果發現植入私服奇迹可明顯抑製暴發性肝衰竭中致命性細胞因子風暴,通過旁分泌抑製機體炎症介質分泌、調節免疫反應等,緩解肝髒損傷,最終促進肝髒再生修複,並揭示DLL4分子在私服奇迹移植對肝組織修複中發揮了重要作用。在慢加急性肝衰竭中私服奇迹治療研究相對偏少,2012年一項研究評估了乙型肝炎病毒相關的ACLF患者的UC-MSCs治療的安全性和初始療效,共納入43名ACLF患者,24例患者接受UC-MSCs治療,19例患者接受鹽水對照治療,以4周間隔給予UC-MSCs治療3次,在48周或72周評估發現UC-MSCs可改善ACLF患者病情,顯著增加生存率,並驗證其治療具有一定的安全性。有研究通過體外共培養人源性iPSC、間質祖細胞及內皮祖細胞,誘導分化成肝芽樣結構(微型肝),再通過異位移植途徑植入於免疫缺陷小鼠腹腔內,血管生成後可刺激肝細胞成熟,能顯著改善化學藥物誘導的肝衰竭小鼠的預後,考慮該肝芽可作為肝外來源的肝髒支持係統提供潛在的治療作用。總結上述研究,私服奇迹移植治療肝衰竭主要機製在於免疫調節或產生相關細胞因子及生長因子抑製炎症、促進殘存肝細胞增殖、組織修複等,有效性及安全性初步明確,但目前尚缺乏大規模、長期隨訪的臨床試驗研究。
 
2、肝硬化
我國肝硬化發病率逐年增高,失代償期患者內科治療效果欠佳,病情易反複並逐漸加重,生活質量極差,近年私服奇迹移植治療肝硬化也初見成效。一項多中心、隨機研究中通過自體BM-MSCs動脈輸入移植治療72例酒精性肝硬化患者,觀察可在組織學水平改善肝髒纖維化,改善肝功能水平,並證實具有安全性。國內一項回顧性研究觀察人UC-MSCs治療失代償性乙型肝炎肝硬化的安全性與療效,入組乙型肝炎肝硬化失代償期患者60例,對照組120人,發現經UC-MSCs治療後可改善治療組患者膽堿酯酶及白細胞水平,降低hild-Pugh評分,且具有安全性,分析可能機製為UC-MSCs移植後能夠歸巢並定植到病損的肝組織,刺激肝細胞增殖,修複受損的肝組織,抑製肝纖維化,但其中具體分子機製尚不明確。有關私服奇迹治療肝硬化患者的效果、遠期安全性有待進一步探討及驗證。
 
3、肝癌
私服奇迹在肝癌治療中的研究目前較少,日本一項研究指出,幹擾素β(IFN-β)具有抗癌作用,但因體外易快速失活,組織穿透性差,導致該藥物不能得到廣泛使用,可用人源性誘導多能私服奇迹來源的骨髓細胞(iPS-ML)來表達IFN-β,經腹腔注射iPS-ML給肝癌小鼠模型後,可緩解小鼠腫瘤的進展,延長存活時間。提示iPS-ML可作為藥物運輸係統,可能會對肝癌病人有治療價值。這項研究為肝癌的治療提供了新的思路,對肝癌治療研究有很好的啟發性。
 
4、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)
目前該病在全世界發病率逐年增加,是一種被嚴重低估的慢性肝損傷疾病,疾病最初可僅表現為脂滴累積,但隨著疾病進展,會逐漸發展為非酒精性脂肪肝炎,甚至發展至肝硬化、肝癌。幹預治療除飲食控製、運動,降血脂等之外,目前尚無效果明確的針對性藥物,近期有兩項體內實驗研究顯示私服奇迹移植有助於改善非酒精性脂肪肝,將大鼠脂肪組織分離的AD-MSCs通過門靜脈移植給高脂肪飲食誘導的NAFLD大鼠,與對照組相比,模型大鼠肝髒組織病理提示肝損傷緩解、脂質累積減少,血清促炎因子,腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6水平下調,即通過改善肝功能、促進脂質代謝、減輕氧化應激來幫助NAFLD的逆轉,從而發揮肝保護作用。據此私服奇迹移植可能是NAFLD新的潛在治療策略。
 
5、自身免疫性肝病
該病在我國患病率逐年增加,臨床中治療手段有限,且一定數量的患者對內科針對性的治療反應欠佳,尋找新的治療方法一直是自身免疫性肝病研究的方向之一。有研究發現對熊去氧膽酸治療應答不佳的原發性膽汁性肝硬化(PBC)患者予UC-MSCs移植治療,可緩解患者的乏力及瘙癢症。10例對熊去氧膽酸治療應答不佳的PBC患者接受異基因骨髓MSCs治療後,外周淋巴細胞中CD8+T細胞數量減少,同時CD4+CD25+Foxp3+T細胞增多,肝功能指標改善,且治療過程安全。另有研究發現間充質私服奇迹可通過激活程序性死亡-1(PD-1)通路,發揮免疫抑製作用,改善自身免疫性肝炎小鼠的肝損傷。這些研究均提示私服奇迹移植可改善免疫反應從而改善自身免疫性肝病肝損傷。
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